Borreliose (Lyme-Borreliose)

Die Lyme-Borreliose oder Lyme-Krankheit ist eine multisystemische Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Borrelia burgdorferi aus der Gruppe der Spirochäten ausgelöst wird. Es kann jedes Organ, das Nervensystem, die Gelenke und das Gewebe befallen werden. Die Erkrankung kommt beim Menschen und allen anderen Säugetieren sowie Vögeln vor. Die Übertragung erfolgt vor allem durch den Holzbock, eine Zeckenart; sehr selten auch durch Stechmücken oder Pferdebremsen.

Erreger

Borrelien sind gramnegative spiralförmige Bakterien und gehören zur Familie der Spirochäten. Erreger der Lyme-Borreliose sind die Arten Borrelia burgdorferi sensu stricto, B. garinii, B. afzelii und B. spielmanii. Neben diesen zum Borrelia-burgdorferi-Komplex zugeordneten Arten existieren noch weitere humanpathogene Borrelienarten; B. recurrentis und B. hermsii, die Erreger des Rückfallfiebers.

In den USA ist Borrelia burgdorferi sensu stricto als humanpathogene Art verbreitet; in Deutschland sind die anderen Arten mehr verbreitet, was als Ursache unterschiedlicher Manifestationen in Europa und Amerika diskutiert wird.

Übertragung

Überträger des Bakteriums sind in der Regel Zecken, die den Erreger beim Saugen nach einigen Stunden (in der Regel in einem Zeitfenster von 8 bis 12 Stunden nach dem Einstich) auf den Menschen übertragen. In Deutschland ist das vor allem die Zecke Ixodes ricinus, auch Gemeiner Holzbock genannt. Zecken sind weltweit Überträger von mehr als 50 Krankheiten (siehe Zeckenstich).

Als weitere Überträger der Borreliose werden von Wissenschaftlern auch Stechmücken diskutiert, wobei in bisherigen Studien[6][7] nur eine sehr geringe Durchseuchung von Mücken festgestellt wurde. Parasitologen der Universität Bonn sind in letzter Zeit der Frage nachgegangen, ob Laufmilben (Trombiculidae), darunter die in Deutschland heimische Herbstmilbe (Neotrombicula autumnalis), als Vektoren für das Bakterium Borrelia burgdorferi infrage kommen, es ergaben sich aber keine konkreten Hinweise. Allerdings ist hier unklar, ob diese Spinnentiere tatsächlich in der Lage sind, Borrelien auf den Menschen zu übertragen. Bekannt ist jedoch eine Übertragung durch Bremsen[8].

Eine direkte Übertragung der Borrelien von Mensch zu Mensch ist nicht bekannt, d. h. erkrankte Personen sind nicht ansteckend. Dagegen besteht bei einer infizierten Frau in der Schwangerschaft die Gefahr von Totgeburten oder der Schädigung des ungeborenen Kindes. Eine Übertragung durch Blutprodukte ist zwar grundsätzlich möglich, wird aber bislang als unwahrscheinlich angesehen. Nach Auskunft des Robert-Koch-Instituts ist die Borreliose nicht sexuell übertragbar. Genügend aussagekräftige Studien fehlen hierzu jedoch.

Diagnose

Die Diagnostik der Borreliose geschieht in erster Linie klinisch, das heißt nicht an Hand von Laborparametern, sondern aus dem Krankheitsbild, das der Patient zeigt. Der Zeckenstich selbst ist dabei eindeutiger Anlass zu Nachbeobachtung auf Symptome des Frühstadiums. Die Deutsche Borreliose-Gesellschaft empfiehlt dabei eine Frist von 4 bis 6 Wochen für das Auftreten von Wanderröte (Erythema migrans), aber ebenso für Fieber ohne Hautrötung.[9]

Unter den klinischen Symptomen gelten als krankheitsbeweisend nur die Wanderröte (tritt im Frühstadium der Borreliose bei ca. 40-60% der Infektionen auf[10]) und im III. (als unheilbar geltenden) Stadium die chronische Hautentzündung ACA. Bei einer Untersuchung am Universitätsklinikum Freiburg von 1990 bis 2000, die 86 Fälle von akuter Neuroborreliose umfasste, berichteten sogar nur 23% der Patienten von einer Wanderröte.[11] Die vielen weiteren Symptome, die zahlreiche Organsysteme betreffen, können daher nur durch Ausschlussdiagnosen und Labortests den Verdacht einer Infektion erhärten.

Wie im Folgenden erörtert, gibt es umfangreiche Labortests, die sich aber alle durch mangelnde Sensitivität auszeichnen. Das bedeutet, dass ein negativer Test die Krankheit nicht ausschließt.[12]

Ein großes Problem bei der Feststellung der Borreliose ist die laborchemische (serologische) Unterscheidung zwischen einer abgeheilten Borreliose (Seronarbe) und einer noch aktiven, therapiebedürftigen Borreliose. Es kommt deshalb nach wie vor zu falsch negativen und falsch positiven serologischen Befunden. In der Serologie werden in der Routinediagnostik Antikörpertests eingesetzt. Das sind i.d.R. der ELISA und der Westernblot, auch Immunoblot genannt. Manche Labors führen auch einen Immunfluoreszenztest (IFT) durch. Solche Tests können nur die Antikörper messen, d.h. feststellen, ob ein Erregerkontakt stattgefunden hat oder nicht. Es ist jedoch durch diese Verfahren nicht möglich, den Krankheitsverlauf einer Borreliose zu kontrollieren. Deshalb ist es auch nicht möglich, aufgrund der serologischen Ergebnisse nach einer Behandlung mit Antibiotika festzustellen, ob diese wirksam waren und die Borreliose nun ausgeheilt ist. Hinzu kommt, dass die einzelnen Testverfahren nicht standardisiert sind und eine unterschiedliche Spezifität und Sensitivität aufweisen. Bei sehr sensitiven Tests besteht oftmals das Problem von sogenannten Kreuzreaktionen. Das bedeutet, der Test zeigt ein positives Borrelien-Ergebnis an, der Betreffende hat aber keine Borreliose (Alpha-Fehler, falsch-positiv). Das wird durch andere Erreger, wie zum Beispiel durch andere Spirochäten wie Treponema pallidum oder Treponema denticola, Leptospiren, aber auch durch das Epstein-Barr-Virus oder Zytomegalievirus verursacht. Genauso kommen falsche negative Ergebnisse vor (Beta-Fehler). Die Serologie ist vor allem in den frühen Phasen nicht zuverlässiger als 50 %. Neuere Tests sollen inzwischen eine etwas höhere Zuverlässigkeit aufweisen, die mit einer Sensitivität von ca. 70 bis 80 % angegeben wird. Allerdings sind dies Angaben der jeweiligen Labors, die nicht überprüft wurden.

In der Regel wird eine sogenannte Zwei-Stufen-Testung durchgeführt. Es wird erst ein ELISA-Test eingesetzt, der jedoch Kreuzreaktionen bzw. polyklonale Antikörperstimmulierungen durch andere Krankheitserreger aufweisen und deshalb falsch-positiv sein kann. Das Ergebnis wird durch einen Immuno- bzw. Westernblot verifiziert und bestätigt. Bei negativem ELISA und fortbestehendem klinischen Verdacht auf eine Borreliose empfiehlt sich die Durchführung eines Westernblot.

Es werden gerade in der Frühphase viele Borreliose-Fälle übersehen, da innerhalb der ersten Wochen noch keine messbaren Antikörperspiegel gegen Borrelienantigene gebildet werden (sogenannte diagnostische Lücke = Zeitpunkt von der Infektion bis zur ersten Antikörperproduktion). Daher sollte in Frühstadien nicht das Ergebnis einer Blutuntersuchung abgewartet werden, sondern unverzüglich bei entsprechendem klinischen Verdacht antibiotisch therapiert werden, da bei frühzeitiger Behandlung die Heilungschancen am größten sind. Eine sogenannte Wanderröte (Erythema migrans) muss sofort behandelt werden. Auch bei einer floriden, behandlungsbedürftigen Borreliose können Entzündungsparameter wie BKS, CRP und andere akute-Phase-Proteine unauffällig bleiben, so dass normale Werte dieser akute-Phase-Proteine (Entzündungsparameter) nicht geeignet sind, eine aktive Borreliose auszuschließen.

Krankheitsverlauf

Nach einer Infektion kann es zur Bildung von Antikörpern gegen Borrelien kommen, ohne dass es gleichzeitig zu Krankheitssymptomen kommt. Die Serologie kann noch Jahre nach einer ausgeheilten Borreliose positiv sein. Eine sichere Diagnose kann oft anhand der Krankheitssymptome, des Krankheitsverlaufs, der Krankengeschichte und der serologischen Befunde gestellt werden. Bei Unklarheiten kann manchmal ein Behandlungsversuch mit Antibiotika Klarheit bringen. Allerdings besagt das Ansprechen auf die Antibiotikagaben nicht, dass eine aktive Borreliose vorliegt, und umgekehrt belegt ein Nicht-Ansprechen nicht, dass die Krankheit ausgeheilt ist. Welches die optimale Therapie gegen Borreliose darstellt, ist umstritten.

In der Regel äußert sich eine Lyme-Borreliose durch schwere Symptome, die sich im Laufe der Jahre verschlimmern. Symptomfreie Latenz-Zeiten sind allerdings möglich. Ein Verschwinden der Symptome bedeutet deshalb nicht, dass die Erreger eliminiert sind. In der Frühphase sind die Symptome einer Borreliose einem grippalen Infekt (ohne Husten und Schnupfen) ähnlich. In diesem Stadium kommt es häufig zu Myalgien (Muskelschmerzen) und Arthralgien (Gelenkschmerzen), die mit einer Fibromyalgie (chronische Schmerzerkrankung) verwechselt werden können. Dieselben Symptome werden auch oft nach einer Antibiotikabehandlung beschrieben. Wenn Symptome wie bei einer Fibromyalgie oder einem Chronic-Fatigue jedoch gleich bleiben und ohne Antibiotikagaben keine Verschlechterung eintritt, muss man eher davon ausgehen, dass die Beschwerden nicht durch Borrelia burgdorferi verursacht werden, vor allem, wenn in der Vorgeschichte keine borreliosetypischen Leitsymptome aufgetreten sind. Dies gilt auch für andere unspezifische Symptome wie Schüttelfrost, Fieber, Gelenk- und Muskelschmerzen, Erschöpfungszustände und Depressionen.

Nach einer durchgemachten Borreliose besteht keine Immunität.

Therapie

Die Behandlung einer Borreliose stellt auf Grund der Möglichkeit des vielfachen Organbefalls eine interdisziplinäre Herausforderung der verschiedenen Fachdisziplinen in der Medizin dar. Die Prognose nach frühzeitiger antibiotischer Behandlung im ersten Stadium ist gut; die in manchen Quellen zitieren 95% "folgenloser" Ausheilung von Neuroborreliose beziehen sich jedoch nur auf den Anteil der Patienten mit akuter Neuroborreliose, die nach einem Jahr beschwerdefrei waren. Bei chronischer Neuroborreliose betrug der Anteil dagegen 66%.[17]

Da gerade im Frühstadium außer der Wanderröte kein sicherer Krankheitsnachweis möglich ist, stellt sich beim Auftreten von unspezifischen grippeähnlichen Symptomen und/oder Gelenkschmerzen kurz nach einem Zeckenstich die Frage einer Güterabwägung zwischen den Risiken und Nebenwirkungen einer auf Verdacht durchgeführten, eventuell überflüssigen mehrwöchigen Antibiotikatherapie einerseits und - bei Nichtdurchführung, aber auch einem denkbaren Misserfolg einer solchen Maßnahme - den möglichen gesundheitlichen, sozialen und finanziellen Folgen eines jahrelangen chronischen Leidens (das im Extremfall bis hin zur Erwerbsunfähigkeit führt) andererseits. Dabei muss auch das relativ sichere therapeutische Fenster von etwa 4 Wochen von der Infektion bis zum Beginn des II. Stadiums (Erregerstreuung und Beginn der systemischen Krankheit) berücksichtigt werden.

Die Verabreichungsform und Länge der Antibiotikatherapie richtet sich nach dem Krankheitsstadium, aber insbesondere nach der Krankheitsmanifestation. Hierbei sind individuelle Risikofaktoren der Patienten (wie z. B. eine Antibiotikaallergie oder eine Niereninsuffizienz u. a.) zu berücksichtigen. Je länger eine Borrelieninfektion dauert, umso schwieriger wird es, eine komplette Erregereliminierung zu erreichen. Für die Therapie stehen grundsätzlich verschiedene Antibiotika zur Verfügung. Es wird zwischen extrazellulären (außerhalb der Körperzellen) und intrazellulären Formen (in Zellen des Bindegewebes, des Knorpels, Fettgewebe und der Haut) des Erregers unterschieden. Im Laborversuch hat sich dabei gezeigt, dass der Erreger binnen Stunden zwischen beiden Formen wechseln kann

. Dementsprechend sind die Antibiotika auszuwählen. Diese müssen auch "zellgängig" sein, um die in den Körperzellen befindlichen Erreger abtöten zu können.

Im Frühstadium der Infektion sind Tetracycline wie Doxycyclin wegen der Zellgängigkeit und ihrer Wirksamkeit gegen andere, ebenfalls durch Zeckenstiche übertragene Erreger das Mittel der Wahl. Da die Generationenfolge der Borrelien deutlich länger ist als bei vielen anderen Erregern

, enthalten neuere Therapieempfehlungen wie die der Deutschen Borreliose-Gesellschaft von 2008 eine Mindestdauer von 4 Wochen für die Monotherapie mit Antibiotika. Auch die Dosis ist z.B. mit 400mg Doxycyclin pro Tag höher als bei älteren Therapieempfehlungen. Zeigt das Mittel bei einer vorhandenen Wanderröte keinen Effekt, ist spätestens nach zwei Wochen ein Wechsel des Antibiotikums angeraten.[20]

Besonders Spätformen der Borreliose (persistierend) weisen intrazelluläre Erreger auf. Unterstützt wird die Zellengängigkeit durch gleichzeitige Gabe von Hydroxychloroquin, das einen basischen Zustand in den Zellen herbeiführt und das Eindringen des Antibiotikums in die Zellen unterstützt. Zellgängige Antibiotika sind Clarithromycin und Azithromycin in Kombination mit Hydroxychloroquin. Es liegen jedoch keine überzeugenden klinischen Studien zur Wirksamkeit von Hydroxychloroquin vor.

Ein extrazellulär wirkendes Antibiotikum ist Ceftriaxon, das intravenös über 14-21 Tage in einer Dosis von 2 g pro Tag gegeben wird. In einer Metaanalyse von acht europäischen Studien mit insgesamt 300 Patienten mit definitiver Neuroborreliose zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied beim Behandlungserfolg zwischen einer oralen Doxycyclin-Therapie im Vergleich zur intravenösen Therapie mit Penicillin G oder Ceftriaxon.

Therapieversager sind mit allen Antibiotika und darauf basierenden Behandlungsregimen festgestellt worden. Unklar ist jedoch die Häufigkeit, die von einigen Autoren mit 10% bis 20% angegeben werden und von anderen mit etwa 50%. Zur Antibiotika-Behandlung von mehr als 14 bis 30 Tagen bei Patienten mit Lyme-Borreliose gibt es kein ausreichendes Studienmaterial.

Eine aktuelle placebo-kontrollierte Studie konnte bei der Lyme-Enzephalopathie lediglich eine vorübergehende Besserung nach Durchführung einer 10-wöchigen Ceftriaxon-Behandlung zeigen. Offen blieb jedoch, ob diese Besserungen auf eine direkte Wirkung oder auf "positive Nebenwirkungen" des Antibiotikums zurückzuführen waren.

Studien zu einer möglichen besseren Wirksamkeit anderer Antibiotika-Klassen bei diesem Krankheitsbild liegen nicht vor.

Wie in den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie zur Neuroborreliose ausgeführt ist, ist die optimale Behandlungsdauer vor allem mit den intravenös zu verabreichenden Antibiotika Ceftriaxon und Cefotaxim unklar. Eine Behandlungsdauer über 3 Wochen ergibt jedoch keinen zusätzlichen Effekt. Inzwischen werden auch in fortgeschrittenen Stadien andere Antibiotika als Cephalosporine eingesetzt, u. a. Tetracycline, da die β-Lactam-Antibiotika (wie Ceftriaxon, Cefotaxim) im Verdacht stehen, sogenannte zystische oder zellwandlose Formen zu verursachen und bei intrazellulärer Persistenz nicht ausreichend zu wirken. Einige Behandlungsformen bestehen aus einer Kombination von intravenösen und oralen Antibiotika, wobei jedoch insgesamt keine überzeugenden Nutzenbelege vorliegen.

Fraglich ist, ob die Lyme-Borreliose im III. Stadium noch heilbar ist. Für eine Behandlung der Lyme-Borreliose mit Cholestyramin ergibt sich weder eine wissenschaftliche Rationale noch ergeben sich hierzu Argumente aus kontrollierten Studien. Eine solche Behandlung wird nicht empfohlen.